Estudo do potencial de reposicionamento do composto auranofina no controle de infecções por Candida albicans / Study on the potential for the repositioning of auranofin in the control of Candida albicans infections

A ocorrência crescente de resistência antifúngica, a toxicidade, além do pequeno espectro de ação dos antifúngicos convencionais, limita o número de alternativas terapêuticas para doenças causadas por leveduras do gênero Candida. Uma das frentes de pesquisa é a proposta de novos usos para drogas existentes chamada de reposicionamento, que diminui o tempo e esforço na busca de novos compostos eficazes. Neste contexto, o presente estudo tem como objetivo avaliar o potencial antifúngico e os mecanismos de ação do composto auranofina contra a espécie Candida albicans, além da toxicidade in vivo. Foram utilizadas cepas padrões de C. albicans (SC5314, ATCC 18804) e as concentrações inibitória mínima (CIM) e fungicida mínima (CFM) foram determinadas. Os mecanismos de ação dos compostos foram avaliados sobre a estrutura celular de C. albicans, com verificação de alterações na morfologia, na parede celular, sobre os fatores de virulência de C. albicans, como transição levedura-hifa e produção de exoenzimas, além do efeito do composto sobre o metabolismo de C. albicans e efeito antifúngico sob condições de estresse osmótico. Para avaliação da toxicidade das concentrações efetivas de auranofina in vivo, foi utilizado o modelo invertebrado, Drosophila melanogaster. Os dados obtidos no ensaio de transição levedura-hifa foram avaliados pelos testes ANOVA e de Tukey e os testes Kruskal-Wallis e de Dunn. foram utilizados na análise do efeito de auranofina sobre o metabolismo fúngico. O nível de significância para todos os testes foi de 5%. Foram verificadas concentrações inibitória e fungicida de auranofina sobre C. albicans. Apesar da ausência de efeitos sobre fatores de virulência, auranofina causou redução no metabolismo fúngico e no crescimento fúngico sob estresse osmótico, sugerindo, nesse caso, um possível efeito direto ou indireto na membrana celular fúngica. Além disso, nas concentrações efetivas não foi observada toxicidade relevante in vivo. Os resultados demonstraram, portanto, que auranofina tem potencial para seu reposicionamento como antifúngico, no entanto, mais estudos são necessários para mais esclarecimentos e utilização adequada do medicamento (AU).

The increasing occurrence of antifungal resistance, toxicity, in addition to the small spectrum of action of conventional antifungals, limits the number of therapeutic alternatives for diseases caused by yeasts of the genus Candida. One of the research fronts is the proposal of new uses for existing drugs called repositioning, which reduces the time and effort in the search for new effective compounds. In this context, the present study aims to evaluate the antifungal potential and mechanisms of action of the auranofin compound against Candida albicans, in addition to in vivo toxicity. Standard strains of C. albicans (SC5314, ATCC 18804) were used and minimum inhibitory concentration (MIC) and minimum fungicide concentration (MFC) were determined. The mechanisms of action of the compounds were evaluated on the cellular structure of C. albicans, with verification of changes in morphology, in the cell wall, on the virulence factors of C. albicans, such as yeast-hypha transition and production of exoenzymes, in addition to the effect of the compound on the metabolism of C. albicans and antifungal effect under osmotic stress conditions. To evaluate the toxicity of effective concentrations of auranofin in vivo, the invertebrate model, Drosophila melanogaster, was used. The data obtained in the yeast-hypha transition assay were evaluated by the ANOVA and Tukey tests and the KruskalWallis and Dunn tests. were used to analyze the effect of auranofin on fungal metabolism. The significance level for all tests was 5%. Inhibitory and fungicidal concentrations of auranofin were verified on C. albicans. Despite the absence of effects on virulence factors, auranofin caused a reduction in fungal metabolism and fungal growth under osmotic stress, suggesting, in this case, a possible direct or indirect effect on the fungal cell membrane. Furthermore, at effective concentrations, no relevant in vivo toxicity was observed. The results showed, therefore, that auranofin has the potential for its repositioning as an antifungal, however, more studies are needed for further clarification and proper use of the drug (AU).

Efficacy and mechanism of traditional chinese medicine gel in sports-related soft tissue injury / Eficácia e mecanismo do tradicional gel da medicina chinesa em lesões desportivas de tecidos moles / Eficacia y mecanismo del gel de medicina tradicional china en lesiones deportivas de tejidos blandos

ABSTRACT Soft tissue injury is the most common disease in orthopedics, and it is also the most easily neglected disease in sports. Without timely and effective treatment, it is easy to develop into malignant strain and seriously affect life and sports. In view of this, the aim of this study is to analyze the effect and mechanism of traditional Chinese medicine gel in treating such injuries in the light of the characteristics of sports-related soft tissue injury. The right gastrocnemius muscle injury was simulated in 36 adult male rats. Chinese medicine gel and tincture were used to treat it. The contents of interleukin, alanine aminotransferase, blood urea nitrogen and prostaglandin E2 in the blood of rats under different courses of treatment were analyzed to explore recovery in four rats. The results showed that the levels of interleukin and prostaglandin E2 in the blood of rats treated with drugs were significantly lower than those in the control group (p<0.05), indicating that both drugs have obvious therapeutic effects on soft tissue injury. The content of interleukin in the blood of the Chinese medicine gel group was slightly lower than that of the tincture group, indicating that the Chinese medicine gel could affect the recovery of soft tissue injury by affecting leukocyte interleukin. This result is helpful in the treatment of soft tissue injury in sports and to further improve the therapeutic effect of traditional Chinese medicine gel.

RESUMO A lesão dos tecidos moles é a doença mais comum na ortopedia, e é também a doença mais facilmente negligenciada nos esportes. Sem tratamento ágil e eficaz, facilmente evolui para luxações malignas, afetando seriamente a vida e a prática de esportes. Em vista disso, o objetivo deste estudo é analisar o efeito e o mecanismo do gel da medicina tradicional chinesa no tratamento de tais lesões, com base nas características da lesão dos tecidos moles relacionada à prática esportiva. Estimulou-se lesão do músculo gastrocnêmio direito em 36 ratos adultos. O gel e a tintura chinesa foram usados para o tratamento. Foram analisados os conteúdos de interleucina, alanina aminotransferase, ureia sanguínea azoto e prostaglandina E2 no sangue dos ratos sob diferentes tratamentos, de modo a explorar a recuperação de quatro ratos. Os resultados mostraram que os níveis de interleucina e prostaglandina E2 no sangue dos ratos tratados com medicamentos eram significativamente inferiores aos do grupo controle (p<0.05), indicando que ambos os fármacos têm efeitos terapêuticos óbvios sobre lesões dos tecidos moles. O teor de interleucina no sangue do grupo gel chinês medicinal mostrou-se ligeiramente inferior ao do grupo tintura, indicando que o gel medicinal chinês pode afetar a recuperação da lesão nos tecidos moles, afetando o leucócito interleucina. Este resultado é útil para o tratamento de lesões dos tecidos moles relacionadas à prática esportiva e para melhorar ainda mais o efeito terapêutico do gel da medicina chinesa tradicional.

RESUMEN La lesión de los tejidos blandos es la enfermedad más común en la ortopedia, y es también la enfermedad más fácilmente descuidada en los deportes. Sin tratamiento ágil y eficaz, fácilmente evolucionan a luxaciones malignas, afectando seriamente la vida y la práctica de deportes. En vista de eso, el objetivo de este estudio es analizar el efecto y el mecanismo del gel de la medicina tradicional china en el tratamiento de tales lesiones, con base en las características de la lesión de los tejidos blandos relacionada a la práctica deportiva. Se estimuló lesión del músculo gastrocnemio derecho en 36 ratones adultos. El gel y la tintura china fueron usados para el tratamiento. Fueron analizados los contenidos de interleucina, alanina aminotransferasa, urea sanguínea, nitrógeno y prostaglandina E2 en la sangre de los ratones bajo diferentes tratamientos, de modo de explorar la recuperación de cuatro ratones. Los resultados mostraron que los niveles de interleucina y prostaglandina E2 en la sangre de los ratones tratados con medicamentos eran significativamente inferiores a los del grupo control (p<0.05), indicando que ambos fármacos tienen efectos terapéuticos obvios sobre lesiones de los tejidos blandos. El tenor de interleucina en la sangre del grupo gel chino medicinal se mostró ligeramente inferior al del grupo tintura, indicando que el gel medicinal chino puede afectar la recuperación de la lesión en los tejidos blandos, afectando el leucocito interleucina. Este resultado es útil para el tratamiento de lesiones de los tejidos blandos relacionadas a la práctica deportiva y para mejorar aún más el efecto terapéutico del gel de la medicina china tradicional.

Tapentadol: what every doctor needs to know about this new drug / Tapentadol: o que todo médico precisa saber sobre esse novo fármaco

ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: Acute and chronic pain is a major problem with repercussion in our society, causing impairment in the quality of life of patients as well as socioeconomic losses, due to work absenteeism. This review aims to analyze the use of tapentadol, an analgesic not yet available in Brazil, with a dual mechanism of action, in the treatment of acute and chronic pain syndromes. CONTENTS: A review about this new drug was made on the Pubmed database using the keywords "tapentadol" and "opioids," evaluating its pharmacological and clinical aspects comparing with other current drugs in pain treatment, as well as its indications and contraindications in the management of patients with pain disorders. CONCLUSION: Tapentadol has been shown to be effective in the treatment of acute and chronic pain, with potency equivalent to the opioids currently used. In addition, it developed less tolerance, less adverse effects and better therapeutic response in chronic neuropathic pain when compared to pure µ-opioid receptors agonists.

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A dor aguda e crônica consiste em um problema de grande repercussão em qualquer sociedade atual, causando degradação na qualidade de vida dos próprios pacientes e comprometimento socioeconômico pelo absenteísmo laboral. O objetivo deste estudo foi analisar o uso do tapentadol, um analgésico ainda não disponível no Brasil e com duplo mecanismo de ação, no tratamento das síndromes dolorosas agudas e crônicas. CONTEÚDO: Foi realizada uma pesquisa na base de dados Pubmed utilizando os descritores "tapentadol" e "opioides" para revisão da literatura mundial sobre esse novo fármaco, avaliando as características farmacológicas e aspectos clínicos do seu uso na realidade atual, em comparação com os fármacos já existentes no mercado, assim como suas indicações e contraindicações no manuseio do paciente com dor. CONCLUSÃO: O tapentadol se mostrou eficaz no tratamento de dores agudas e crônicas, com potência equiparável aos opioides já comercializados. Além disso, desenvolveu menos tolerância, menos efeitos adversos e melhor resposta terapêutica na dor crônica neuropática quando comparado com agonistas receptores opioides tipo µ puros.

Mecanismos de ação relacionados à atividade antiúlcera de Kalanchoe pinnata (Lam.) Pers. (Crassulaceae) / Mechanisms of action underlying antiulcer activity of Kalanchoe pinnata (Lam.) Pers. (Crassulaceae).

Kalanchoe pinnata (Lam.) Pers. (Crassulaceae) é uma espécie muito empregada na medicina tradicional no Brasil e em outras partes do mundo, especialmente Índia, países da África e China. É indicada popularmente para diversos fins incluindo o tratamento de úlceras gástricas. A análise fitoquímica revelou a presença de vários constituintes, em especial os flavonoides. O tratamento de úlcera gástrica convencional apresenta diversos efeitos colaterais e, na maioria das vezes, não evita a recidiva da lesão. Dessa maneira, é interessante encontrar uma terapêutica mais segura e efetiva. Com o objetivo de avaliar a segurança, foi realizado ensaio de citotoxicidade do extrato bruto, in vitro, com valor de IC50 igual a 0,926 mg/mL, sendo possível predizer um valor de LD50 (1341,46 mg/kg). Já em relação ao ensaio de citotoxicidade, in vitro, da fração acetato de etila não foi encontrado um valor de IC50. Resultados de fototoxicidade, in vitro, mostraram que o extrato bruto e fração acetato de etila de K. pinnata não possuem potencial fototóxico. A contagem microbiana na droga vegetal para bactérias aeróbias/mesófilas foi de 6,9 x 104 UFC/g e a contagem de bolores e leveduras foi de 2,4 x 103 UFC/g, ambos valores dentro do limite estabelecido pela OMS. Análise de endotoxinas também foi realizada para o extrato bruto (<4,0.105 UE/kg) e fração acetato de etila (<2,7.105 EU/kg) de K. pinnata. Referente à fitoquímica, diversos flavonoides foram identificados no extrato bruto e fração acetato de etila de K. pinnata. Paralelamente ao estudo fitoquímico foi verificado que a atividade gastroprotetora do extrato bruto envolve a ação das prostaglandinas e grupamentos sulfidrila. Já o mecanismo de gastroproteção da fração acetato de etila é dependente de prostaglandinas e óxido nítrico. A atividade cicatrizante do extrato bruto de K. pinnata também foi avaliada. De acordo com os resultados macroscópicos, as doses de 200mg/kg e 400 mg/kg reduziram a área de lesão, com uma taxa de 33% e 39%, respectivamente, após 7 dias de tratamento (p<0,05). Análise histológica dos grupos tratados com o extrato bruto (200 e 400 mg/kg) indicou melhor recuperação da lesão, verificada pela regeneração da mucosa gástrica e pelo restabelecimento da arquitetura glandular. As enzimas antioxidantes (catalase, superóxido dismutase e glutationa peroxidase) e a expressão de VEGF foram avaliadas no mecanismo de cicatrização de úlceras gástricas. Os resultados mostraram que a atividade antiulcerogênica foi mediada pela ação antioxidante da enzima SOD. Não foi evidenciado in vivo o aumento da expressão de VEGF e nem o sequestro do radical peroxil nos animais tratados com o extrato bruto. Os resultados dos ensaios in vitro (ORAC) mostraram uma maior capacidade de sequestro de radicais peroxil da fração acetato de etila (1192,35 ± 112,61 µmol equivalente de Trolox/g de amostra seca) quando comparado com o extrato bruto (431,32 ± 7,17 µmol equivalente de Trolox/g de amostra seca). A atividade anti Helicobacter pylori também foi avaliada, no entanto, o extrato bruto não apresentou atividade anti H.pylori. Ademais, o extrato bruto demonstrou um potencial anti-inflamatório, pois foi observada uma redução nos níveis de TNF-α e L-selectina, após o tratamento em neutrófilos estimulados com LPS. Analisando os resultados sugere-se que K. pinnata possui um potencial terapêutico no combate de úlceras gástricas e possivelmente, anti-inflamatório, sendo que os flavonoides podem estar relacionados com o efeito biológico observado.

Kalanchoe pinnata (Lam.) Pers. (Crassulaceae) is a commonly used species in traditional medicine in Brazil and in other parts of the world, especially India, Africa and China, for the treatment of various diseases, including gastric ulcers. Phytochemical analysis revealed the presence of several constituents in this plant, especially flavonoids. The available pharmaceutical products to treat peptic ulcer have several side effects and, in most cases, do not prevent recurrence of the gastric lesions. Therefore, it is important to find a safer and more effective therapy. In order to evaluate safety, the in vitro cytotoxicity assay of crude extract from K. pinnata was performed. The IC50 value was 0,926 mg/mL corresponding to LD50 value (1341, 46 mg/kg). It was not determined IC50 value in vitro cytotoxicity assay for ethyl acetate fraction from K. pinnata. Neither the crude extract nor ethyl acetate fraction from K. pinnata showed phototoxicity. Microbial counting was performed on the K. pinnata-based drug in order to investigate microbiological contamination. The microbial count for aerobic / mesophilic bacteria was 6.9 x 104 CFU/g, and yeast count was 2.4 x 103 CFU/g, both values in agreement with the limits established by WHO. Endotoxin analysis was also performed for the crude extract (<4,0.105 UE/kg) and for ethyl acetate fraction (<2,7.105 UE/kg) from K. pinnata. In the phytochemical analysis several flavonoids were identified in the crude extract and ethyl acetate fraction of K. pinnata. In parallel to the phytochemical study, it was verified that the gastroprotective activity of the crude extract of K. pinnata involved prostaglandins and sulfhydril compounds. On the other hand, the mechanism of gastroprotection of the ethyl acetate fraction of K. pinnata is dependent on prostaglandins and nitric oxide. The healing activity of the crude extract of K. pinnata was also evaluated. According to the macroscopic results the dose of 200 mg/kg and 400mg/kg reduced the injury area, with a rate of 33% and 39%, respectively, after 7 days of treatment (p <0.05). Histological analysis showed regeneration of the gastric mucosa and re-establishment of the glandular architecture in groups treated with the crude extract (200 and 400 mg/kg). Antioxidant enzymes (catalase, superoxide dismutase and glutathione peroxidase) and VEGF expression were evaluated in the mechanism of gastric ulcer healing. The results showed that the antiulcerogenic activity was mediated by SOD. It was not demonstrated an increase in VEGF expression and nor in the in vivo sequestration of the peroxyl radical in the animals treated with crude extract. The results of in vitro assay (ORAC) showed a greater sequestering of peroxyl radical to the ethyl acetate fraction (1192,35 ± 112,61 µmol equivalent of Trolox/g of ethyl acetate fraction) when compared to the crude extract (431,32 ± 7,17 µmol equivalent of Trolox/g of crude extract) of K. pinnata. The anti Helicobacter pylori activity was also evaluated; however, the crude extract did not show anti H. pylori activity. However, the crude extract of K. pinnata demonstrated an anti-inflammatory potential, because TNF-α and L-selectin levels were reduced after treatment in LPS-stimulated neutrophils. The analysis of the results suggests that K. pinnata has a therapeutic potential against gastric ulcers and possible anti-inflammatory properties, and the flavonoids may be linked to the biological effect.

Óleo essencial das folhas do quimiotipo II de Lippia alba (Mill.) N. E. Brown: mecanismo deação antimicrobiano em staphylococcus aureus e atividade cicatrizante

A Lippia alba é uma planta medicinal muito utilizada pela população brasileira para o tratamento de diversas doenças. A composição química de seu óleo essencial apresent avariação quantitativa e qualitativa, classificando em quimiotipos. No Ceará, o quimiotipo II é reconhecido pelo óleo essencial de L. alba (OELaII) conter elevados teores de limoneno e citral. A cicatrização de feridas envolve eventos celulares e moleculares que interagem para que ocorra a reconstituição do tecido. A contaminação bacteriana, principalmente por S.aureus, é um dos principais fatores que afeta a cicatrização. O objetivo desse estudo foi investigar o mecanismo de ação do OELaII sobre S. aureus e sua atividade cicatrizante. O mecanismo de ação foi avaliado através de alterações da membrana, na morfologia bacterianae na inibição de fatores de virulência. A ação cicatrizante foi determinada in vivo em modelo experimental de feridas cutâneas através da área da ferida, da contração, da análise clínica,histopatológica e microbiológica. O mecanismo de ação do OELaII sobre S. aureus ocorreu por ação direta no envoltório celular comprovada pela alteração irreversível na permeabilidade da membrana citoplasmática, pois os resultados mostraram aumento dacaptação de cristal violeta, liberação de ácidos nucleicos e efluxo de potássio, bem comodanos na parede bacteriana visualizado por Microscopia de Força Atômica......

Lippia alba is a medicinal plant widely used by the population for the treatment of variousdiseases. The chemical composition of the essential oil presents quantitative and qualitativevariation, ranking chemotypes. In Ceará, the chemotype II is recognized by the essential oil ofL. alba (OELaII) contain high levels of limonene and citral. Wound healing involves cellularand molecular events that occur interact to tissue reconstitution. Bacterial contamination,mainly by S. aureus is one of the main factors that affect healing. The aim of this study was toinvestigate the mechanism of action of OELaII on S. aureus and its healing activity. Themechanism of action was evaluated through the membrane changes, in bacterial morphologyand inhibition of virulence factors. The healing action was determined in vivo in experimentalskin wounds through the area of the wound contraction, clinical analysis, histological andmicrobiological. The OELaII the mechanism of action on S. aureus occurred by direct actionin the cell envelope proven by irreversible changes in the permeability of the cytoplasmicmembrane, as the results showed an increase of crystal violet uptake, release of nucleic acidsand potassium efflux and damage the bacterial wall visualized by Atomic Force Microscopy...

Estudo do potencial anti-leishmania e anti-trypanosoma cruzi do ergosterol isolado do basidiomiceto pleurotus salmoneostramineus

Considerando a necessidade de novos tratamentos para doenças negligenciadas como a leishmaniose visceral e a doença de Chagas, o presente trabalho realizou o fracionamento do basidiomiceto comestível Pleurotus salmoneos tramineus na busca por substâncias potencialmente antiparasitárias. Dentre as frações ativas, foi isolado um composto denoninado ergosterol, o qual apresentou atividade anti-Leishmania (L.) infantum e anti-Trypanosoma cruzi. O ergosterol foi ativo contra amastigotas intracelulares de Leishmania (L.) infantum, com valor de Concentração Efetiva 50% (CE50) de 125 µM e de 129 µM contra formas tripomastigotas de Trypanosoma cruzi. O estudo da citotoxicidade em células de mamífero resultou em um valor de CE50 de 619 µM. Seu mecanismo de ação em tripomastigotas resultou uma rápida permeabilização da membrana plasmática, com a despolarização do potencial de membrana mitocondrial,levando o parasito à morte. Apesar disso, não se verificou aumento de espécies reativas de oxigênio no parasito, demonstrando que seu mecanismo de ação não envolve a indução de estresse oxidativo. A seleçãode metabólitos secundários antiparasitários presentes na natureza podefornecer futuros protótipos para o desenho de novos fármacos para doenças negligenciadas.

Considering the need for new treatments for neglected diseases as visceralleishmaniasis and Chagas disease, in this work we fractionated the ediblemushroom Pleurotus salmoneostramineus in the search for potentialantiparasitic compounds. Among the active fractions, it was isolated theergosterol, which showed anti-Leishmania (L.) infantum e anti-Trypanosomacruzi activities. The ergosterol was active against intracellular amastigotes ofLeishmania (L.) infantum and trypomastigotes of Trypanosoma cruzi, with50% Inhibitory Concentration (IC50) values of 125 µM and 129 µM,respectively. The cytotoxicity in mammalian cells resulted in an IC50 value of619 µM. Its mechanism of action in Trypanosoma cruzi trypomastigotesresulted in permeabilization of the plasma membrane, as well asdepolarization of mitochondrial membrane potential, leading to parasitedeath. Nevertheless, there was no increase in reactive oxygen species,demonstrating that its mechanism of action does not involve the induction ofoxidative stress in the parasite. The selection of antiparasitic secondarymetabolites present in nature can provide future prototypes for the design ofnew drugs for neglected diseases.

The main potentialities of resveratrol for drug delivery systems

Resveratrol (RSV), a natural polyphenol found in grapes, was found to be effective in the prevention and therapy of several diseases, however, it does have unfavourable physicochemical properties. In this context, an increasing number of studies have aimed at developing novel therapeutic systems for its delivery to overcome these disadvantages. This review focuses on the mechanisms of action and therapeutic applications. Finally, it also describes some tested formulations for RSV administration, controlled release and targeting, developed with the purpose of increasing RSV bioavailability.

O resveratrol (RSV) é um polifenol natural encontrado nas uvas, que se mostrou eficaz na prevenção e terapia de várias doenças. No entanto, apresenta propriedades físico-químicas desfavoráveis. Neste contexto, um número cada vez maior de estudos visando ao desenvolvimento de novos sistemas terapêuticos para a sua liberação vem sendo desenvolvido no sentido de ultrapassar estas desvantagens. Esta revisão discorre sobre os mecanismos de ação e aplicações terapêuticas do RSV. Finalmente, são abordadas algumas formulações de liberação controlada e vetorizada, testadas para administração do RSV, desenvolvidas com a finalidade de aumentar a biodisponibilidade do RSV.

Lisil-oxidasa (LOX) y proteinas tipo LOX: rol de amino-oxidasas, propiedades moleculares y cataliticas / Lysyl oxidase (LOX) and LOX-like proteins: role of amino-oxidases, molecular and catalytic properties / Lisil-oxidase (LOX) e proteinas tipo LOX: papel da amino-oxidases, propriedades moleculares e catalíticas

Las amino-oxidasas pertenecen a dos grupos de proteinas: flavoenzimas y quinoenzimas. La lisil-oxidasa (LOX) es una quinoenzima que contiene cobre y lisil-tirosil-quinona como cofactor. Los niveles de LOX aumentan en muchas enfermedades fibroticas y en algunos tumores promoviendo metastasis, mientras que la expresion de la enzima esta disminuida en enfermedades que involucran un deterioro en el metabolismo del cobre. Se discute el rol de LOX como amino-oxidasa en la catalisis de la desaminacion oxidativa de residuos de lisina en los precursores del colageno y de elastina, y la participacion de los restantes miembros de esta familia genica: LOXL1, LOXL2, LOXL3 y LOXL4, asi como sus propiedades moleculares. Se analizan su biosintesis, sus propiedades cataliticas y mecanismo de reaccion, cofactores e inhibidores y la expresion y respuesta a diversos efectores celulares.

Amino-oxidases belong to two groups of proteins: flavoenzymes and quinoenzymes. Lysyl oxidase (LOX) is a copper-containing quinoenzime, having lysyl-tyrosyl-quinone as cofactor. LOX levels are increased in many fibrotic diseases, and in some tumors promoting metastasis, while the enzyme expression is decreased in diseases that involve deterioration in copper metabolism. The role of LOX as amino oxidase in catalyzing the oxidative deamination of lysine residues in precursors of collagen and elastin is discussed, as well as the participation of other members of this gene family: LOXL1, LOXL2, LOXL3, and LOXL4, and their molecular properties. The biosynthesis, catalytic properties and reaction mechanism, cofactors and inhibitors, and the expression and response to various cellular effectors are analyzed.

As amina oxidases pertencem a dois grupos de proteínas: flavoenzimas e quinoenzimas. A lisil-oxidase (LOX) é uma quinoenzima contendo cobre e lisil-tirosil-quinona como cofator. Os níveis da enzima LOX aumentam em muitas doenças fibróticas e em alguns tumores promovendo metástase, enquanto que a expressão da enzima está reduzida em doenças que envolvem a deterioração no metabolismo do cobre. Discute-se o papel de LOX como amina oxidase na catálise a desaminação oxidativa de resíduos de lisina de precursores de colágeno e de elastina, e a participação dos outros membros desta família gênica: LOXL1, LOXL2, LOXL3 e LOXL4, bem como as suas propriedades moleculares. A sua biossíntese, as suas propriedades catalíticas e mecanismo de reação, cofatores e inibidores e a expressão e resposta a diversos efetores celulares são analisados.

Terapia biológiaa en patología pulmonar: parte i generalidades y clasificaciónn parte ii: terapias específicas en asma, epoc, enfermedad pulmonar parinquematosa difusa, cáncer pulmonar / Terapiabiológicaa em patología pulmonar / Terapia biológica en patología pulmonar parte I: generalidades y clasificación parte II: terapias específicas en asma, EPOC, enfermedad pulmonar parinquematosa difusa, cáncer pulmonar

El avance de la investigación médica, en los campos de la biología molecular y la ingeniería genética, ha traído consigo el desarrollo de una serie de nuevos medicamentos dirigidos a bloquear diferentes vías de la respuesta inmune celular. La terapia biológica, nombre con el cual se reconoce a estos nuevos medicamentos, ofrece una nueva oportunidad terapéutica para el manejo de enfermedades crónicas progresivas. En las enfermedades pulmonares crónicas como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la enfermedad pulmonar parenquimatosa difusa (EPPD) y el cáncer de pulmón, el tratamiento con medicamentos biológicos ha aportado importantes avances para comprender con mayor claridad estas enfermedades y en algunos casos gracias a la eficacia de los mismos, mejorar la calidad de vida de los pacientes que las presentan. Debido al número cada vez mayor de medicamentos de terapia biológica y su aplicación terapéutica creciente en enfermedades inflamatorias crónicas y cáncer, creemos necesario revisar su estado actual en el manejo de la patología pulmonar crónica.

The advancement of medical research in molecular biology and genetic engineering has given rise to the development of new drugs aimed at blocking different pathways of cellular immune responses. Biological therapy is a new therapeutic option for progressive chronic disease management. In chronic lung diseases such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), diffuse parenchymal lung disease (DPLD) and lung cancer, treatment with biologics has made important advances in the understanding of these diseases, and in some cases, due to their effectiveness, has contributed to the improvement in life quality of patients who suffer them. Due to the increasing number of biological therapy drugs and their therapeutic application in chronic inflammatory diseases and cancer, it is relevant to review their current status in the management of chronic lung diseases.

O avanço da pesquisa médica, nos campos da biologia molecular e da engenharia genética, trouxe consigo o desenvolvimento de uma série de novos medicamentos dirigidos a bloquear diferentes vias da resposta imune celular. A terapia biológica, nome com o qual são conhecidos estes novos medicamentos, oferece uma nova oportunidade terapêutica para o tratamento de doenças cônicas progressivas. Nas doenças pulmonares crônicas como a asma, a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), a doença parenquimatosa difusa pulmonar (DPDP) e o câncer de pulmão, o tratamento com medicamentos biológicos tem contribuído com importantes avanços para compreender com maior claridade estas doenças e em alguns casos graças à eficácia dos mesmos, melhorar a qualidade de vida dos pacientes que as apresentam. Devido ao número cada vez maior de medicamentos de terapia biológica e sua aplicação terapêutica crescente em doenças inflamatórias crônicas e câncer, acreditamos que é necessário revisar seu estado atual no tratamento da patologia pulmonar Crônica.

Aspectos farmacológicos, efeitos anticonvulsivantes e neuroprotetores da buspirona / Pharmacological study of buspirone and its anticonvulsant and neuroprotective effects

A buspirona é o primeiro fármaco da classe das azapironas e a única comercializada no Brasil. O objetivo do presente trabalho foi conduzir uma revisão de literatura sobre os aspectos farmacológicos da buspirona, bem como demonstrar seus efeitos anticonvulsivantes e neuroprotetores no modelo de convulsão induzido por pilocarpina. Para tanto, foi realizada uma revisão da literatura usando as palavras-chaves buspirone, action mechanism, pharmacokinetics, indications, adverse effects, nomenclature e structure, por intermédio do MEDLINE e LILACS, bem como foram inseridos os resultados experimentais encontrados em camundongos pré-tratados com buspirona no modelo de convulsão induzido por pilocarpina. A busca incluiu todos os artigos completos, resumos, estudos de caso, pré-clínicos e clínicos nos idiomas português e inglês compreendidos entre os anos de 1982 e 2010. Com base na revisão, pode se perceber que ainda existem muitas questões sem respostas sobre a farmacologia da buspirona. Somente a descrição do mecanismo de ação é insuficiente para explicar todos os efeitos produzidos pela buspirona. Além disso, em nossos estudos farmacológicos demonstramos que a buspirona apresenta efeitos anticonvulsivantes e neuroprotetores em camundongos no modelo de convulsão induzido por pilocarpina. Existem poucas informações na literatura sobre o mecanismo de ação que explicaria os efeitos adversos da buspirona, bem como suas propriedades anticonvulsivantes e neuroprotetoras. Dessa forma, são necessários mais estudos para fornecer as informações necessárias, bem como para esclarecer as suas propriedades farmacológicas, contribuindo com o conhecimento dos profissionais, a fim de prevenir os efeitos adversos durante o tratamento clínico com a buspirona.

Buspirone was the first drug in the class of azapirones and is the only one marketed in Brazil. The objective of this study was to conduct a literature review on the pharmacology of buspirone, as well as to demonstrate its neuroprotective and anticonvulsant effects in the model of seizures induced by pilocarpine. To this end, we employed the keywords buspirone, action mechanism, pharmacokinetics, indications, adverse effects, nomenclature and structure to perform a search of the literature, through MEDLINE and LILACS, and inserted the experimental results obtained in mice pretreated with buspirone in the model of seizures induced by pilocarpine. The search included all full articles, abstracts, case studies, pre-clinical and clinical studies in Portuguese and English, between the years 1982 and 2010. The review revealed that there are still many unanswered questions about the pharmacology of buspirone. A description of the mechanism of action alone is insufficient to explain all the effects produced by buspirone. Moreover, our pharmacological studies have shown that buspirone has anticonvulsant and neuroprotective effects in a mouse model of seizures induced by pilocarpine. There is little information in the literature about mechanisms that would explain either the adverse effects of buspirone or its anticonvulsant and neuroprotective properties. Thus, further studies are needed to provide the necessary information, as well as to clarify its pharmacological properties, in order to enable professionals to prevent adverse effects during clinical treatment with buspirone.

Mecanismo de ação dos dispositivos interoclusais / Mechanism of action of the interocclusal devices

Introdução: A utilização de placa interoclusal é uma formaconservadora de tratamento muito valiosa para a redução dos sinaise sintomas das desordens temporomandibulares (DTM) e pode serempregada em conjunto com outras terapias. Objetivo: Este estudoobjetivou esclarecer as teorias vigentes sobre os mecanismos deação dos dispositivos interoclusais, comparando tais hipóteses evisando estabelecer uma coerência. Revisão de literatura: Entre osmecanismos propostos, foram analisados: alteração da oclusão e daposição condilar, aumento da dimensão vertical, alteração do impulsoperiférico para o sistema nervoso central, regressão natural ao meio,efeito placebo e consciência cognitiva por parte do indivíduo. Uma sériede fatores impede que se chegue a uma conclusão definitiva, comofalta de padronização das pesquisas, tempo de uso dos dispositivosinteroclusais, desconsiderações sobre o curso natural da doençae cooperação por parte do paciente. O efeito de cada mecanismovaria de acordo com o perfil individual e específico de cada paciente.Conclusão: A falta de um modelo experimental para DTM impedeque seja provado cientificamente o exato mecanismo de ação dos dispositivos interoclusais. Pesquisas longitudinais com alto critériodevem ser realizadas na tentativa de buscar um maior esclarecimentopara explicar sua real efetividade.

Introduction: The use of an interocclusal device is a conservative andvery valuable treatment form for reducing the signs and symptoms oftemporomandibular disorders (TMD) and it may be used in conjunctionwith other therapies. Objective: This study aimed to clarify theexisting theories on the mechanisms of action of the interocclusaldevices, comparing these hypotheses in order to establish consistency.Literature review: The following aspects were analyzed among theproposed mechanisms: changes in the occlusion and condylar position,increase in the vertical dimension, change of the peripheral impulseto the central nervous system, natural regression to the mean, placeboeffect and individual?s cognitive awareness. A number of factors preventfrom reaching a definitive conclusion such as lack of standardization ofresearch, use time of the devices, slights about the natural course of thedisease and cooperation from the patient. The effect of each mechanismvaries according to the specific and individual profile of each patient.Conclusion: The lack of an experimental model for TMD prevent fromscientifically proving the exact mechanism of action of the interocclusaldevices. High standard longitudinal research should be performed inan attempt to get a better explanation of the real effectiveness of theinterocclusal devices.

Bisphosphonates in the treatment of metabolic bone diseases / Atualização sobre bisfosfonatos nas doenças osteometabólicas

Osteoporosis is a disease characterized by low bone mass associated with the deterioration of microarchitecture, due to an imbalance either in high bone resorption or low bone formation or in both, leading to a high risk of fractures. Bisphosphonates are medications which reduce the ability of osteoclasts to induce bone resorption and consequently improve the balance between resorption and formation. There are bisphosphonates approved for the prevention and treatment of osteoporosis. Administration can be oral (daily, weekly or monthly) or intravenous (quarterly or yearly). These medications are well tolerated and with the correct instructions of administration have a good safety profile. Serious side effects, such as, osteonecrosis of jaw is very rare. Bisphosphonates are the most prescribed medication for the treatment of osteoporosis.

Osteoporose é uma doença caracterizada por baixa massa óssea associada à deterioração da microarquitetura devido ao desbalanço pela alta reabsorção, baixa formação ou ambas, levando a um alto risco de fraturas. Bisfosfonatos são medicamentos que reduzem a capacidade de os osteoclastos induzirem a reabsorção óssea e, consequentemente, melhorar o balanço entre reabsorção e formação. Há bisfosfonatos aprovados para prevenção e tratamento da osteoporose. A administração pode ser via oral (diária, semanal ou mensal) ou intravenosa (trimestral ou anual). Essas medicações são bem toleradas e, seguindo as recomendações adequadas, apresentam alto grau de perfil de segurança. Efeitos colaterais sérios, como osteonecrose de mandíbula, são raros. Bisfosfonatos são as medicações mais prescritas para o tratamento da osteoporose.

Contaminantes ambientais e os interferentes endócrinos / Environmental contaminants and endocrine disruptors

A toxicidade de diversos poluentes ambientais em seres humanos e demais espécies tem sido habitualmente investigada quanto aos seus efeitos teratogênicos e cancerígenos. Nas últimas décadas, muitos contaminantes têm demonstrado efeitos adversos sobre o sistema endócrino. Atualmente, cerca de onze milhões de substâncias químicas são conhecidas em todo mundo, sendo três mil delas produzidas em larga escala. Numerosos compostos químicos de uso doméstico, industrial e agrícola possuem comprovada atividade hormonal. Entre os produtos químicos com atividade estrogênica, destacam-se hormônios presentes em cosméticos, anabolizantes utilizados em rações animais, fitoestrógenos e poluentes orgânicos persistentes (POPs). Esses agentes que estão presentes nos efluentes industriais, residenciais e das estações de tratamento de água e esgoto representam uma importante fonte de contaminação ambiental. O Programa Internacional de Segurança Química (International Programme on Chemical Safety - IPCS) define como interferente endócrino substâncias ou misturas presentes no ambiente capazes de interferir nas funções do sistema endócrino, causando efeitos adversos em um organismo intacto ou na sua prole. No presente artigo, os autores apresentam uma revisão da literatura atual sobre o papel desses elementos nas doenças endócrinas e metabólicas, os prováveis mecanismos de ação envolvidos, discutindo-se perspectivas futuras em termos de investigação e estratégias para prevenção e redução dos seus possíveis danos.

The toxicity of various pollutants has been routinely investigated according to their teratogenic and carcinogenic effects. In the last few decades, however, many of such pollutants have been shown to adversely affect the endocrine system of human beings and other species. Currently, more than eleven million chemical substances are known in the world, and approximately 3,000 are produced on a large scale. Numerous chemical composites of domestic, industrial and agricultural use have been shown to influence hormonal activity. Examples of such chemical products with estrogenic activity are substances used in cosmetics, anabolizing substances for animal feeding, phytoestrogens and persistent organic pollutants (POPs). These agents are seen in residential, industrial and urban sewerage system effluents and represent an important source of environmental contamination. The International Programme on Chemical Safety (IPCS) defines as endocrine disruptors substances or mixtures seen in the environment capable of interfering with endocrine system functions resulting in adverse effects in an intact organism or its offspring. In this article the authors present a current literature review about the role of these pollutants in endocrine and metabolic diseases, probable mechanisms of action, and suggest paths of investigation and possible strategies for prevention and reduction of its possible damages.

Aspectos moleculares da sensibilidade aos glicocorticóides / Molecular aspects of glucocorticoid sensitivity / Molecular aspects of glucocorticoid sensitivity

Os glicocorticóides exercem um papel importante na regulação fisiológica e na adaptação a situações de stress, sendo a maioria dos efeitos destes hormônios mediada pela interação com os receptores glicocorticóides. A sensibilidade ao glicocorticóide depende da densidade celular de receptores expressos, bem como da eficiência da transdução do sinal mediada pelo complexo hormônio-receptor. Os estados de resistência ou de hipersensibilidade ao glicocorticóide, observados, respectivamente, nas doenças inflamatórias auto-imunes e na síndrome metabólica, podem representar a variabilidade dos fatores que influenciam a cascata de sinalização do glicocorticóide. O reconhecimento destes fatores contribui para uma melhor compreensão tanto do fenótipo clínico e da evolução destas doenças quanto da resposta terapêutica com glicocorticóide. A compreensão destes mecanismos fisiopatológicos também pode contribuir para a escolha de intervenções terapêuticas. Neste artigo de revisão, descrevemos os múltiplos fatores envolvidos nesta cascata de sinalização, os quais são capazes de influenciar a sensibilidade ao glicocorticóide.

Glucocorticoids play an essential role in maintaining basal and stress-related homeostasis. Most known effects of glucocorticoids are mediated by the intracellular glucocorticoid receptors. The glucocorticoid sensitivity seems to depend on the amount of receptors expressed and the efficiency of glucocorticoid receptor-mediated signal transduction. Glucocorticoid resistance or hypersensitivity, seen in autoimmune-inflammatory diseases and in metabolic syndrome respectively, can represent the variability of several steps that influence the signaling cascade of glucocorticoid action. The recognition of these steps could provide the understanding of the clinical phenotype and course of such diseases as well as their responsiveness to glucocorticoid therapy. The comprehension of these pathophysiological mechanisms can also improve the possible therapeutic interventions. In this review, we have summarized the multiple factors that have been shown to be involved in this signaling cascade and, thus, to influence glucocorticoid sensitivity.

Benzodiazepínicos: uso clínico e perspectivas / Benzodiazepines: clinical use and future

Os benzodiazepínicos (BZD) são drogas hipnóticas e ansiolíticas bastante utilizadas na prática clínica, podendo ser usados em até 20% da população, dependendo da faixa etária. As drogas ansiolíticas diminuem a ansiedade, moderam a excitação e acalmam o paciente. O mecanismo de ação se baseia na atuação nos sistemas inibitórios de neurotransmissão do ácido-gama-amino-butírico (GABA), além de provável ação direta na indução do sono não REM. Os hipnóticos e ansiolíticos tipo BZD melhoram a eficiência do sono por diminuir sua latência, aumentar o tempo total de sono e por diminuir o número de despertares durante a noite. Embora de uso seguro, problemas como dependência, tolerância e abuso são descritos. Por essas razões se preconiza a boa orientação ao paciente, com avaliação precisa da indicação e a cuidadosa monitorização do paciente em uso de BZD.